Липисел LIPICELL
Липисел LIPICELL

ҚЎЛЛАШ БЎЙИЧА ЙЎРИҚНОМА

    ЛИПИСЕЛ

LIPICELL

 

Препаратнинг савдо номи: Липисел

Таъсир этувчи модда (ХПН): паклитаксел

Дори шакли: инфузиялар учун эритма тайёрлаш учун концентрат

Таркиби:

1 мл қуйидагиларни сақлайди:

фаол модда: паклитаксел – 6,0 мг

ёрдамчи моддалар: канакунжут мойи - 527 мг, сувсиз спирт - 49,7%.

Таърифи: рангсиз ёки оч сариқ рангли, тиниқ қовушқоқ суюқлик.

Фармакотерапевтик гурухи: ўсимликлардан олинган ўсмаларга қарши восита.

АТХ коди: L01 CD01.

 

Фармакологик хусусиятлари

Фармакодинамикаси

Ўсимликлардан олинган ўсмаларга қарши препарат. Паклитаксел Taxus Baccata ўсимлигидан ярим синтетик йўли билан олинади.

Ўзининг биологик хусусияти бўйича бу антимитоген, унинг асосий таъсир қилиш нуқтаси ҳужайраларнинг микронайчалари ҳисобланади. Таъсир механизми тубулиннинг димер молекулаларидан микронайчаларни “йиғиш” қобилиятини рағбатлантириш, уларнинг структурасини барқарорлаштириш ва интерфазада динамик қайта ташкилланишни тормозлаш қобилияти билан боғлиқ. Паклитаксел ковалент асосан тубулиннинг                b-суббирлиги билан 1 моль Паклитаксел, 1 моль тубулиннинг полимерланган димерлари нисбатида боғланади, бунда препаратни микронайчалар билан боғланиш қобилияти, тубулин димерларидагига қараганда юқори.

Экспериментда Паклитакселни ДНК, РНК ва оқсиллар синтезини сусайишини чақирувчи минимал концентрацияларда, Hela одам ҳужайралари линияларида ва сичқон фибробластларида репликацияни ингибиция қилиш қобилиятига эга эканлиги кўрсатилган. Паклитаксел таъсири остида Hela ҳужайралари ҳужайра циклининг G2 ва М фазаларида тўпланган.

Паклитаксел давомли инфузияда эришиладиган клиник аҳамиятли концентрацияларда (0,1-10 мкмоль/мл), микронайчаларга нисбатан икки томонлама самара кўрсатади. Биринчидан, Паклитаксел таъсири остида ҳужайрада хаддан зиёд миқдорда аномал микронайчалар синтезланади, улар параллел қаторларда жайлашади ва ҳужайра циклининг ҳамма фазалари давомида хосил бўлади. Аномал микронайчаларнинг бу мажмуалари парчаланиш ва нормал митотик дукини хосил қилиш қобилиятига эга эмас, бу ҳужайрани бўлиниш жараёни учун ҳалокатли кейинги таъсирга эга. Иккинчидан, Паклитаксел митоз вақтида катта миқдорда аномал юлдузсимон структураларни хосил бўлишини индукция қилади. Нормада митоз жараёнида микронайчаларни ўз ичига олган митотик дук фигурасини хосил қилиб, MTOCs центриоллари билан ҳужайранинг қарама-қарши қутбларига кўчиб ўтади. Паклитаксел таъсири остида ҳужайрада ўзининг ривожланиши учун MTOCs талаб қилмайдиган аномал юлдузсимон структараларнинг хаддан зиёд миқдори хосил бўлади. Бу структуралар (ҳужайрада 20 тагача), эҳтимол, хромосомалар билан ўзаро таъсирлашмайди,  бу ҳужайрада хаосга олиб келади ва бу ҳам ҳужайранинг бўлиниши учун халокатли кейинги таъсирга эга. Аномал юлдузсимон структуралар Паклитакселнинг таъсири тугананида йўқолиб кетади.

Морфологик ўзгаришлар Паклитакселни митоз вақтида ва интерфаза даврида микронайчаларга халокатли таъсиридан далолат берган вақтда, ҳужайра халокатининг аниқ механизми хозирча ноаниқ бўлиб қолмоқда.

 

Мумкин бўлган таъсир механизмларидан бири, у препаратнинг номитотик фазага нисбатан ингибиция қилувчи самарасини қисман тушунтириши мумкин бўлган, интерфаза даврида цитоскелетни демонтаж жараёнини бузилишини ва/ёки тубулинли ҳужайра мембранасини шикастланишини тахмин қилади. Бу харакат, ҳужайра ички ташилиш, пролифератив трансмембран сигналларни ўтказилиши каби кўпчилик ҳужайра фаолиятларни бузиши мумкин. Паклитакселни ҳужайралар харакатини ингибиция қилиш ва уларнинг шаклини ўзгартириш қобилияти кўрсатилган, бу инвазив ва тетастатик потенциали билан боғлиқ бўлиши мумкин. Ҳамма бу самаралар, эҳтимол, микронайча аппарати холатининг мувозанатини бузилишининг оқибатидир.

Бундан ташқари, Паклитаксел макрофаглар томонидан ўсмани некрозловчи омилни ва интерлейкин-1 ни чиқарилишини рағбатлантиради ва бу самаралар ҳам, препаратнинг ўсмаларга қарши фаоллигини тушинтириши мумкин.

Кейинги текширишлар митотик хибс ўз-ўзича, эҳтимол, Паклитакселнинг ўсмаларга қарши фаоллигини асосий механизми эмаслигини кўрсатиб, митотик хибс, апоптоз ва ҳужайранинг халокати орасидаги ўзаро алоқани тушунишга яқинлашиш имкониятини беради. Milross муаллифлари билан in vitro шароитида табиий ва паклитаксел томонидан индукция қилинган апаптозни, ҳужайранинг халокати ва ўсмага қарши самара билан аниқ корреляция қилишини намойиш қилганлар, бунда, лекин, ўсмага қарши самара ва митотик хибс орасида ўзаро алоқа аниқланмаган. Шундай қилиб, препаратнинг таъсир механизмида Паклитаксел томонидан индукция қилинган апоптознинг принципиал аҳамияти кўрсатилган. Бу маълумотлар бошқа текширишлар билан ҳам, хусусан простата безининг ракини ҳужайра линияларини ишлатиш билан ҳам тасдиқланган.

Қизиғи шундаки, микротубуляр структурани қандай-бўлмасин аҳамиятли ўзгаришлари учун керак бўлган препаратнинг аҳамиятли кам концентрациялари апоптозни индукция қилиш қобилиятига эга.

Паклитаксел bc1-2 -экспрессияловчи ҳужайра линияларини кейинги дастурли хужайра халокати билан фосфорланишини индукция қилади, лекин bc1-2 бўлмаган ҳужайраларга таъсир кўрсатмайди. Препарат шунингдек raf-1MCF-7 ҳужайраларни ҳам фаоллаштиради ва бугунги кунда бор бўлган маълумотлар, паклитаксел томонидан рағбатлантирилувчи bc1-2 фосфорланиш жараёни raf-1 ҳужайраларни фаоллашиши билан белгиланади. Иккала жараён доза ва вақтга боғлиқ. Шу билан бирга HeLA ҳужайраларни ишлатиш билан in vivo шароитида текширишлар, митотик хибс ҳужайраларни ҳужайра циклининг аномал фазасига кириши ва апоптозни ташаббуси билан бирга кечади. Бу жараённинг мавжудлиги шунингдек микроскопик даражада видеотасвир билан ҳам тасдиқланган.

Паклитаксел, шундай қилиб, илгари тасаввур қилинганга қараганда мураккаброқ биологик самаралар доирасига эга. Лекин бугунги кундаги унинг таъсирини алоҳида бўғинлари хақида аҳамиятли маълумотлар тўпланганида ҳам, афсус билан Паклитакселни микронайчалар ва митотик блок билан молекуляр даражада ўзаро таъсир механизмини кам тушунарли жараёнлар бўлиб қолмоқдалигини таъкидлашга тўғри келади.

 

Фармакокинетикаси

Вена ичига юборилганида плазма концентрациясининг чўққисига инфузия тугатилган захоти эришилади; кейинчалик тўқималарда тарқалиш ва парчаланиш жараёнлари t1/2 (a) - 0,2 cоат, t(1/2 (b) -1,9 cоат ва t1/2 (у) - 20,7 соат чрим яшаш даврлари билан уч фазали экспоненциал эгри чизиқ характерига эга, бу, мувофиқ, препаратни аъзолар ва тўқималарда тақсимланиш фазаси (а), чиқарилишини тез фазаси (b) ва чиқарилишини якуний фазасини (у) акс эттиради ва препаратни қонда давомли циркуляциясидан далолат беради.

Препаратни организмда тақсимланиши доза ва инфузиянинг давомийлигига боғлиқ. Паклитаксел 300 мг/м2 дан юқори бўлмаган дозаларда 24-соатлик инфузияда, доза ва AUC (area under curve) орасидаги боғликлик пропорционал характерга эга; 6 соатлик инфузиялар ва 250 мг/м2 дан юқори дозаларда боғлиқлик пропорционал бўлмаган характерга эга бўлади; нихоят кичик дозалардаги (150 мг/м2) 3-соатлик қисқа инфузияларда  Паклитакселнинг клиренси доза ошган сари пасаяди, бу ҳам фармакокинетикасини тўғри чизиқли эмаслигидан далолат беради. Бу феномен ҳам плазмадаги препаратнинг максимал концентрациясига (Сmax) тааллуқли, у дозага экспоненциал ўсади.

Организмга тушганидан кейин 88-98% препарат зардоб оқсиллари билан боғланади. In vitro шароитида Паклитаксел одам альбуминига ва а1-кислотали гликопротеинга юқори аффинитет аниқланган. Фармакокинетиканинг хусусиятлари аҳамиятли даражада Кремофор EL эритувчисининг мавжудлиги билан белгиланади, у Паклитакселни плазма оқсиллари билан боғланишини кучайтирувчи, хозирча идентификацияланмаган бирикмаларнинг хосил бўлишига олиб келувчи зардоб липопротеинларнинг диссоциациясини индукция қилади, бу қонда айланувчи препаратнинг эркин фракциясини пасайишига олиб келиши мумкин.

Лаборатория хайвонларининг организмида Паклитаксел асосан сафрода, жигарда, ингичка ичакда, ўпкада, буйракда, талоқда ва миокардда тўпланади. Бош мия тўқимасида, орқа мия суюқлигида ва моякларда, аксинча препаратнинг концентрацияси аҳамиятсиз.

Паклитакселнинг асосий метаболизми жигарда амалга оширилади: ахлат билан препаратнинг тахминан 70% чиқарилади; тахминан 15% сийдик билан чиқарилади, ва препаратнинг фақат 5% ўзгармаган холда чиқарилади. Паклитакселнинг билиар экскрецияси ва метаболизми, кўпроқ цитохром-Р450-III-A4 оксидаз тизими иштирокида юз берувчи, препаратнинг тақсимланиш хусусиятини аҳамиятли даражада  тушунтириб бериши мумкин. Бугунги кунда Паклитакселнинг камида 11 метаболитлари маълум; хозирча фақат 6а-гидроксипаклитаксел (юборилган паклитакселнинг тахминан 26% унга айланади), 3-р-гидроксипаклитаксел, 6а,3-р-дигидроксипаклитаксел, баккатин III ва VI тавфсифланган. Метаболитлари дастлабки препарат билан солиштирганда камроқ цито- ва миелотоксикликка эга. Метаболитларининг концентрацияси инфузия тугаганидан кейин бир неча минут ўтгач чўққисига етади ва Паклитакселнинг бир марталик дозаси ошган сари ошади. Метаболитларининг юқорироқ концентрацияси доксорубицин билан мажмуада ва жигар фаолиятининг бузилишлари бўлган шахсларда қайд этилади.

Самарали ўсмаларга қарши химиотерапия икки ва кўпроқ цитостатиклар мажмуаси ишлатилишини кўзда тутади. Мажмуада иштирок этаётган препаратларнинг мумкин бўлган ўзаро таъсири, ўсмаларга қарши самара ва токсикликни сусайишига ёки, аксинча кучайишига олиб келиб, алоҳида компонентларнинг фармакокинетик ва фармакодинамик хусусиятларини ўзгартириши мумкин.

Масалан, Паклитаксел ва цисплатиннинг юборилишини кетма-кетлигини таъсирини ўрганишда, цисплатин Паклитакселдан олдин юборилган холда, нейтропения катта давомийликка эга бўлган. Фармакокинетик мониторинг фарқи кўпроқ Паклитакселнинг клиренсини 25% га пасайиши билан боғлиқлигини кўрсатган. Бу кўрсатгич цисплатиндан кейин юборилганда, минутига 321±4 мл ва цисплатин олдидан юборилганда минутига          405±65 мл бўлган.

Цисплатин билан бир қаторда бугунги кунда камроқ нефро-, нейротоксиклик ва эметогенликка эга бўлган бошқа платинали хосилалар - карбоплатин ҳам ишлатилади. Цисплатиндан фарқли равишда, карбоплатин учун охиргиси 3 соатлик инфузияда ишлатилганида Паклитаксел билан ҳеч қандай фармакокинетик ўзига хосликлар аниқланмаган. Карбоплатин Паклитакселнинг метаболизмига на фақат юборишнинг турли кетма-кетлигида, лекин доза оширилганида ҳам таъсир кўрсатмаган.  Шу билан бирга 1-нчи куни Паклитаксел 24-соатлик инфузия кўринишида, карбоплатин эса - 2-нчи куни юборилганида, чуқур тромбоцитопения тез-тезлиги, бир карбоплатин (паклитакселсиз) юборилганида кутиладиганданга қараганда кам бўлган.

Атрациклинлар Паклитаксел инфузиялари билан мажмуада турли давомийликда ва препаратларни юборишни турли кетма-кетлигида ўрганилган. Паклитаксел қон зардобида доксорубицин билан бир вақтда мавжудлиги, асосий метаболити доксорубицинолнинг жигар клиренсини пасайтириб, охиргисини тақсимланиши ва элиминациясига таъсир қилиш қобилиятига эга.

Қатор текширувчиларнинг фикри бўйича, шахсан Паклитаксел препаратларни юбориш орасидаги оралиқ вақтига ва Паклитакселни инфузияси давомийлигига аҳамиятли даражада боғлиқ бўлган доксорубициннинг метаболитларини элиминациясига таъсири, мажмуанинг кардиотоксиклигини кучайишини асосида ётади. Бу позициялардан доксорубицинни юбориш ва Паклитакселни инфузияси орасида, доксорубицинни тўлиқ элиминацияси учун керакли интервал (4 соатдан кам бўлсагина) бўлиши керак. Кейинчалик  Паклитакселнинг давомли инфузияларини доксорубицинни вақт бўйича кечга сурилган юборишни авзаллигини ўрганиш ҳам кўзда тутилади, бу назарий Паклитакселни антрациклинларнинг Р-гликопротеин орқали билиар метаболизмига ингибиция қилувчи самарасини камайтириши мумкин.

Эпирубицин Паклитаксел (охиргиси эпирубицин олдидан 175 мг/м2 дозада 3-соатлик инфузияда) билан бирга ишлатилганида, унинг метаболитларини AUC ошишидан иборат бўлган эпирубициннинг метаболизмини ўзгариши аниқланган: 7-деоксидоксорубицин учун 1,7 марта ва эпирубицинол учун 2,2 марта.

Паклитаксел (Т) (24 соатлик инфузия) ва цитоксанни (С) юбориш кетма-кетлиги 1 фаза клиник текширишлар чегарасида 27 беморларда ўрганилган. Дозалар эскалацияси (Паклитаксел учун 135 дан то 250 мг/м2 гача, циклофосфан учун - 750 дан 1250 мг/м3 гача), шунингдек колонияни рағбатлантирувчи омиллар билан тутиб туриш кўзда тутилган. Даволаш икки кун давомида ўтказилган. Нейтрофиллар сонини пасайишини максимал чуқурлиги Т=≥С кетма-кетлик учун С=≥Т кетма-кетлик билан солиштирганда яққолроқ бўлган (максимал пасайиш даврида нейтрофилларнинг мутлақ сони, мувофиқ - 551 ва 1546, р≤0,05). Муаллифлар, гематологик токсикликдаги бундай фарқнинг сабаби ўтмишдош-гемопоэтик хужайраларга таъсирининг хусусиятлари деб тахмин қиладилар, лекин бу фарқ ўсма ҳужайраларига тарқалмайди.

Бугунги кунда биз шунингдек охирги ўн йил давомида клиника амалиётига кирган бошқа, шу жумладан янги цитостатиклар билан Паклитакселнинг ўзаро таъсири хақидаги маълумотларга ҳам эгамиз. Хозирча катта бўлмаган гуруҳ беморларда ўтказилган текширишлар, Паклитакселни топотекан, митомицин, гемцитабин, шунингдек UTF лейковерин билан бирга ўзаро таъсирининг аҳамиятли белгилари аниқланмаган.

Паклитаксел иринотекан билан мажмуада ишлатилганда (иринотекан - 50 мг/м2 суткалик дозада 90 минутлик инфузия кўринишида 1, 8 ва 15-нчи кунлари, Паклитаксел эса -          135 мг/м2 суткалик дозада 2 кун 3-соатлик инфузия кўринишида), Паклитаксел юборилганидан кейин иринотекан ва унинг SH-38 метаболитининг плазмадаги концентрациясини аҳамиятли ошиши аниқланган. Муаллифлар препаратларнинг асосий ўзаро иринотеканнинг элиминациясини охирги фазасига тўғри келганлиги туфайли, бунинг клиник кейинги таъсирлари аҳамиятли бўлмаганлигини такидлайдилар. Муаллифлар шунингдек препаратларнинг ўзаро таъсири самарасига, дори шаклига кирувчи эритувчининг таъсирини ҳам истисно қилмайдилар.

Паклитакселни бошқа гуруҳ моддалари билан мумкин бўлган ўзаро таъсири хақида бир неча сўзлар.

Стандарт премедикация сифатида ишлатиладиган Н2-рецепторларининг антагонистлари, Р450 фаолиятига турлича таъсир кўрсатадилар, бу назарий фармакологик профилни, демак, препаратнинг токсик ва ўсмаларга қарши самарасини ўзгартириши мумкин. Slichenmeyer ҳам муаллифлари билан 24 соатлик инфузия кўринишида юборилган Паклитаксел ва  Н2-рецепторларининг антагонистлари циметидин ва фамотидин орасида фармакокинетик ўзаро таъсирнинг йўқлиги хақида хабар берганлар.

Паклитаксел (24-соатлик инфузиялар) билан такрорий даволаш курсларини олган 70 беморлардаги бошқа текширишда, курсларнинг бирида циметидин юқори дозада            (100 мг/м2) юборилган, бунда пациентларнинг хар бири ўзи учун ўзи назорат бўлган. Бунда Паклитакселнинг концентрациясини ҳеч қандай аҳамиятли ўзгаришлари аниқланмаган, бу циметидинни препаратнинг метаболизмига таъсири мумкинлигини амалда истисно қилади.

Р450-III-A4 тизимининг потенциал ингибитори бўлган кетоконазол, in vitro Паклитакселнинг икки метаболитларини хосил бўлишини пасайтиради. Кетоканозолни бирга буюриш in vivo Паклитакселнинг миқдорини ўртача ошишига ва унинг билиар экскрециясини аҳамиятли пасайишига олиб келган. Флюконазол ўхшаш самара кўрсатган, лекин у тахминан 10 марта кам фаолликка эга бўлган.

Асосан жигарда амалга ошириладиган Паклитакселнинг метаболизмига, CYP2C  масалан, бензодиазепинлар, барбитуратлар ёки толбутамид) ёки CYP3A (масалан, циклоспорин, эритромицин, макролидлар, тестостерон, винка алкалоидлари ёки тамоксифен) изоэнзимларини ингибиция қилувчи бошқа воситалар ҳам ўзаро таъсир қилишлари мумкин. Барбитуратлар, хусусан, Паклитакселнинг метаболитларини хосил бўлишини оширади.

Илгари верапамилни MDR-ҳужайралар линияси культурасида айрим ўсмаларга қарши агентларнинг цитотоксик хусусиятларини, тахминан бу агентларни ҳужайрадан элиминациясини тормозланиши хисобига, кучайтириш қобилиятига эга эканлиги кўрсатилган. Паклитаксел верапамил билан юборилганида, Паклитаксел билан монотерапия (верапамилсиз) билан солиштирганда гематологик ва неврологик токсикликни кучайиши аниқланган.

Кесишган текширишларнинг натижаларини фармакокинетик тахлили, верапамил билан қўшилганда Паклитакселнинг клиренсини пасайишини кўрсатади. Юқорида дори шаклининг таркибий қисми бўлган Cremophor EL эритувчисини аҳамиятли роли эслатилган. Бугунги кунда энг камида 4 механизми маълум, улар бу моддани Паклитакселнинг фармакокинетикаси ва фармакодинамикасига таъсирини тушунтириши мумкин: Р-гликопротеин билан ассоциацияланган кўпсонли дорили резистентликни модуляцияси; ўсма ҳужайралари культурасида Паклитакселнинг цитотоксик фаоллигини кучайиши; сичқонлар организмида Паклитакселнинг тақсимланишини пропорционал бўлмаган боғлиқлиги; липопротеинлар билан ўзаро таъсири ва Паклитакселни плазма оқсиллари билан боғланишини кучайиши.

Паклитакселни бошқа препаратлар билан потенциал ўзаро таъсири кундалик амалиётда албатта хисобга олинади. Лекин бугунги кунда препаратнинг расмий қўллаш бўйича йўриқномасида, Паклитакселни цисплатин ва кетоконазол билан ўзаро таъсири хақида фақат эслатиш бор халос. Эҳтимол, кейинчалик бу тавсиялар кенгайтирилиши мумкин.

 

Қўлланилиши

Тухумдонлар раки

- тухумдонлар ракини кечки босқичлари ёки жаррохлик аралашувдан кейинги қолдиқ ўсмаси (1 см дан каттароқ) бўлган пациентларда цисплатин билан мажмуада биринчи йўналиш даволаш;

- тухумдонларнинг метастатик раки бўлган пациентларда, платина препаратлари билан стандарт даволаш самарасизлиги холида иккинчи йўналиш даволаш;

Сут безининг раки

- лимфа тугунларида метастазлари бўлган пациентларда антрациклинлар ва циклофосфамид (АЦ) билан адъювант даволаш. Паклитаксел билан адъювант даволашни АЦ билан давомли даволашга муқобил сифатида қараш керак;

- сут безининг метастатик ракини антрациклин қатори препаратларини қўшиш билан адъювант даволаш бошланганидан кейин 6 ой давомида касалликни қайталанишидан кейин биринчи йўналиш даволаш, уларни қўллаш учун қарши кўрсатмалар бўлмаганда;

- сут безининг маҳаллий-тарқалган ёки метастатик ракини антрациклин қатори препаратлари билан мажмуада, уларни қўллаш учун қарши кўрсатмалар бўлмаганда, ёки трастузумаб билан одам эпидермал ўсиш омили 2 тур рецепторларини (HER-2)  2+ ёки 3+ даражали экспрессияси иммуногистохимик тасдиқланган пациенткаларда, антрациклинларга қарши кўрсатмалар бўлмаганда биринчи йўналиш даволаш;

- сут безининг метастатик ракини антрациклинлар қатори препаратларини ўз ичига олган стандарт даволашнинг самарасизлиги холида иккинчи йўналиш даволаш (монотерапия).

Ўпканингг майда ҳужайрали бўлмаган раки

- ўпканинг тарқалган майда ҳужайрали бўлмаган ракини хирургик даволаш ва/ёки нур билан даволашни қўллаш мумкин бўлмаган холда цисплатин билан мажмуада биринчи йўналиш даволаш.

ОИТС бўлган пациентлардаги Капоши саркомаси

- липосомал антрациклинлар билан самарасиз даволашдан кейинги ОИТС бўлган пациентларда ўсиб борувчи Капоши саркомасини биринчи йўналиш даволаш.

 

Қўллаш усули ва дозалари

Дозалаш тартиби ва дозаларни танлашда ҳар бир шахсий холда махсус адабий маълумотларига амал қилиш керак.

Оғир ўта юқори сезувчанлик реакцияларни олдини олиш учун барча пациентларда ГКС, антигистамин препаратлар ва гистамин Н1- ва Н2-рецепторлари антагонистларини қўллаш билан премедикация ўтказиш керак. Премедикациянинг тавсия этилган тартиби                     1-жадвалда 1 да берилган.

1-жадвал. Премедикациянинг тавсия этилган тартиб

Дори препарати

Доза (мг)

Қўллаш усули

Дексаметазон 

20*

Ичга Паклитаксел препаратини юборишдан тахминан 12 с ва 6 с олдин ёки Паклитаксел препаратини вена ичига юборишдан 30-60 минут олдин.

 

Дифенгидрамин**        

50

Вена ичига Паклитаксел юборишдан 30-60 минут олдин

Циметидин ёки

 

Ранитидин

300

 

50

Вена ичига Паклитаксел юборишдан 30-60 минут олдин

 

* Капоши саркомаси бўлган пациентлар учун 8-20 мг;

** ёки унинг эквиваленти, масалан, хлорфенирамин 10 мг вена ичига.

Тухумдонлар раки

175 мг/м2 дозада 3-соатлик инфузия кўринишида кейинги цисплатинни хар 3 хафтада юбориш билан ёки 135 мг/м2 дозада 24-соатлик вена ичига инфузия кўринишида кейинги цисплатинни ҳар 3 хафтада юбориш билан.

Иккинчи йўналиш даволаш (монотерапия)

175 мг/м2 дозада 3-соатлик вена ичига инфузия кўринишида 3 хафтада 1 марта.

Сут безининг раки

Адъювант даволаш

Стандарт мажмуавий даволашдан кейин 175 мг/м2 дозада 3-соатлик вена ичига инфузия кўринишида хар 3 хафтада Паклитаксел билан 4 курс даволаш ўтказилади.

Биринчи йўналиш даволаш

Монотерапия: 175 мг/м2 дозада 3-соатлик вена ичига инфузия кўринишида хар 3 хафтада.

Доксорубицин билан мажмуада: доксорубицин юборилгандан кейин 24 соат ўтгач -             220 мг/м2 дозада 3-соатлик вена ичига инфузия кўринишида ҳар 3 хафтада.

Трастузумаб билан мажмуада: трастузумабнинг биринчи дозаси юборилгандан сўнг кейинги куни - 175 мг/м2 дозада 3-соатлик вена ичига инфузия кўринишида хар 3 хафтада; трастузумабни яхши ўзлаштирилишида - трастузумабнинг кейинги дозаларини юборишдан кейин дарҳол.

Иккинчи йўналиш даволаш

175 мг/м2 дозада 3-соатлик вена ичига инфузия кўринишида ҳар 3 хафтада.

Ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган раки

175 мг/м2 дозада 3-соатлик вена ичига инфузия кўринишида кейинги хар 3 хафтада цисплатинни юбориш билан ёки 135 мг/м2 дозада 24-соатлик вена ичига инфузия кўринишида кейинги цисплатинни хар 3 хафтада юбориш билан.

ОИТС бўлган пациентлардаги Капоши саркомаси

Иккинчи йўналиш даволаш

Тавсия этиладиган доза - 135 мг/м2 дозада 3-соатлик вена ичига инфузия кўринишида хар 3 хафтада ёки 100 мг/м2 3-соатлик вена ичига инфузия кўринишида хар 2 хафтада.

Иммунодепрессиянинг яққоллигига қараб ОИТС бўлган пациентларда Паклитаксел препаратини юбориш фақат агарда нейтрофилларнинг мутлақ миқдори (НММ) 1000/мкл дан кам бўлмаган ва тромбоцитлар миқдори - 75000/мкл дан кам бўлмаган холда юбориш тавсия этилади. Яққол нейтропенияси (НММ 7 кун ва кўпроқ 500/мкл дан кам), ёки периферик невропатиянинг оғир шакли, ёки мукозити (оғирлиги III даражали ёки юқори)  бўлган пациентларда кейинги курсларда дозани 25% га 75 мг/м2 гача пасайтириш тавсия этилади. Гранулоцитар колонияни рағбатлантирувчи омилни юбориш билан периферик ўзак ҳужайраларни сафарбар қилиш имкониятини кўриб чиқиш керак.

Сут безининг раки, тухумдонлар раки, ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган ракини даволашда дозалаш

НММ камида 1500 мкг, тромбоцитлар миқдори эса амида 100000/мкл га етмагунча Паклитаксел препаратини юборишни такрорлаш мумкин эмас. Паклитаксел препарати юборилгандан кейин яққол нейтропения (НММ 7 кун давомида ёки узоқроқ вақт 500/мкг дан кам)  ёки периферик невропатиянинг оғир шакли кузатилган пациентларда, даволашнинг кейинги курслари давомида Паклитаксел препаратининг дозасини ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган ракини даволашда ва тухумдонлар ракини биринчи йўналиш даволашда 20% га ёки сут безининг раки ва тухумдонлар ракини даволашда 25% га пасайтириш керак.

Мукозити бўлган пациентларда (оғирлиги II даражали ва юқори) дозани 25% га пасайтириш тавсия этилади.

Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Жигар етишмовчилиги ва у билан боғлиқ бўлган токсикликнинг юқори хавфи (хусусан, III-VI даражали миелосупрессия) бўлган пациентларда дозага тузатиш киритиш тавсия этилади. Пациентларнинг холатини синчиклаб назорат қилиш керак. Тавсия этиладиган дозалар 2-жадвалда берилган.

2 жадвал. Жигар фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар учун тавсия этилган дозалар.

Жигар етишмовчилигининг даражаси

“Жигар” ферментла-

рининг фаоллиги

 

Зардобдаги билирубиннинг

концентрацияси (мкмоль/л)

Паклитаксел препа-ратининг дозаси* мг/м2

24-соатлик инфузия

< 2 х НЮЧ

   ва

≤ 26

135

2 - < 10 х НЮЧ

   ва

≤ 26

100

< 10 х НЮЧ

   ва

28-129

50

≥ х НЮЧ

 ёки

>129

Тавсия этилмайди

3-соатлик инфузия

< 10 х НЮЧ

   ва

≤ 22 х НЮЧ

175

< 10 х НЮЧ

   ва

22-35 х НЮЧ

135

< 10 х НЮЧ

   ва

35-86 х НЮЧ

90

≥ 10 х НЮЧ

 ёки

>86 х НЮЧ

Тавсия этилмайди

* Даволашнинг биринчи курси учун тавсия этиладиган доза; кейинги курслардаги дозага тузатиш киритиш препаратни шахсий ўзлаштирилишига асосланиши керак.

Буйрак фаолиятини бузилиши бўлган пациентлар

Буйрак фаолиятининг бузилиши бўлган пациентларда Паклитаксел препаратининг токсик таъсирини кўринишлари бўйича маълумотлар етарли эмас. Дозага тузатиш киритиш талаб этилмайди.

 

Ножўя таъсирлари

Паклитаксел билан монотерапияда ножўя реакцияларнинг тез-тезлиги ва оғирлиги турли катта ўсмалари (тухумдонлар раки, сут безининг раки, ўпканинг майда ҳужайрали бўлмаган раки) бўлган пациентларда умуман ўхшаш. Паклитакселнинг токсиклигини кўринишларни пациентнинг ёшига боғлиқлиги аниқланмаган.

Ножўя самараларнинг ривожланиш тез-тезлиги ЖССТ тавсияларига мувофиқ таснифланган: жуда тез-тез (10% дан кам эсас), тез-тез (1% дан кам эмас, лекин 10% дан кам), тез-тез эмас (0,1% дан кам эмас, лекин 1% дан кам), кам (0,01% дан кам эмас, лекин 0,1% дан кам), жуда кам, шу жумладан якка холларни ҳам қўшиб (0,01% дан кам).

Инфекцион касалликлар: жуда тез-тез - инфекциялар (асосан сийдик чиқариш йўллари ва юқори нафас йўлларининг), шу жумладан ўлим билан якунланган хабарлар; тез-тез эмас - септик шок; кам ҳолларда - сепсис, перитонит, пневмония.

Қон яратиш тизими: жуда тез-тез - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, қон кетиши; кам ҳолларда - фебрил нейтропения; жуда кам ҳолларда - ўткир миелобласт лейкоз, миелодиспластик синдром. Суяк кўмиги фаолиятини сусайиши, асосан гранулоцитар куртакни, препаратнинг дозасини чекловчи асосий токсик самараси бўлган. НММ максимал пасайиши одатда 8-11 кунлари кузатилади ва нормалланиш 22 куни юз беради.

Иммун тизими томонидан: жуда тез-тез - юқори сезувчанликнинг аҳамиятсиз реакциялари (асосан тери тошмаси); тез-тез эмас - дорилар билан даволашни талаб қилувчи юқори сезувчанликнинг яққол реакциялари (АБ ни пасайиши, ангионевротик шиши, респиратор дистресс-синдром, ёйилган эшакеми, этни увишиши, орқада оғриқ, кўкракда оғриқ, тахикардия, оёқ-қўлларда оғриқ, кўп тер ажралиши ва АБ ни ошиши); кам ҳолларда - анафилактик реакциялар, онгни чалкашиши; жуда кам - анафилактик шок.

Моддалар алмашинуви томонидан: тез-тезлиги номаълум - ўсма лизиси синдроми.

Нерв тизими томонидан:  жуда тез-тез - нейротоксиклик, асосан периферик полиневропатия; кам ҳолларда - периферик мотор нейропатия (дистал кучсизликка олиб келувчи); жуда кам ҳолларда - grand mal тур тиришиш хуружлари, ичакнинг фалажли ўтказмаслигига ва ортостатик гипотензияга олиб келувчи вегетатив невропатия, энцефалопатия, тиришишлар, бош айланиши, атаксия, бош оғриғи.

Кўриш аъзоси томонидан: жуда кам ҳолларда - кўрув нервини шикастланиши ва/ёки кўришни бузилиши (“милтилловчи скотома”), айниқса тавсия қилинганга қараганда юқори дозалар олган пациентларда; тез-тезлиги номаълум - макуляр шиш, фотопсия, шиша тананинг “сузувчи” хиралашиши.

Эшитиш аъзоси томонидан ва лабиринтли бузилишлар: жуда тез-тез - эшитишни йўқолиши, қулоқларда шовқин, вертиго.

Юрак-қон томир тизими томонидан: жуда тез-тез - АБ ни пасайиши, “қизиб кетиш ҳисси”; тез-тез - брадикардия; тез-тез эмас - миокард инфаркти, AV- блокада, хушдан кетиш, кардиомиопатия, симптомсиз қоринча тахикардияси, шу жумладан бигеминия билан, веноз томирларнинг тромбози, АБ ни ошиши, тромбофлебит; кам ҳолларда - юрак етишмовчилиги; жуда кам ҳолларда - қоринчалар фибрилляцияси, суправентрикуляр тахикардия, шок; тез-тезлиги номаълум - флебит.

Нафас тизими томонидан: кам ҳолларда - нафас етишмовчилиги, ўпка эмболияси, ўпка фибрози, интерстициал пневмония, ҳансираш, плеврал суюқлик; жуда кам ҳолларда - йўтал.

Овқат ҳазм қилиш тизими томонидан: жуда тез-тез - диарея, қусиш, кўнгил айниши, оғиз бўшлиғи шиллиқ қаватини яллиғланиши; кам ҳолларда - ичакни ўтказмаслиги, ичакни тешилиши, ишемик колит, панкреатит; жуда кам ҳолларда - анорексия, чарвининг мезентериал артерияларини тромбози, сохтамембраноз колит, нейтропеник колит, асцит, эзофагит, қабзият, жигар некрози, ўлим билан якунланувчи жигар энцефалопатияси.

Тери ва тери ости тўқималари томонидан: жуда тез-тез - алопеция; тез-тез эмас - тери ва тирноқларнинг қайтувчи ўзгаришлари; кам ҳолларда - терини қичишиши, тери тошмаси, эритема; жуда кам ҳолларда - Стивенс-Джонсон синдроми, эпидермал некролиз, кўпшаклли эритема, эксфолиатив дерматит, эшакеми, онихолизис (қўл ва оёқларга қуёшдан химояловчи крем суркаш тавсия этилади); тез-тезлиги номаълум - склеродермия.

Суяк-мушак тизими ва бириктирувчи тўқима томонидан: жуда тез-тез - артралгия, миалгия; тез-тезлиги номаълум - тизимли қизил югирик.

Маҳаллий реакциялар: тез-тез - юбориш жойида реакциялар (шиш, оғриқ, эритема ва зичлашиши, алоҳида ҳолларда - қон қуйилиши, у тери ости клетчаткасини яллиғланиши, терининг фибрози ва терининг некрозини сабаби бўлиши мумкин).

Лаборатория маълумотлари: тез-тез - АСТ, ИФ фаоллигини яққол ошиши; тез-тез эмас - билирубиннинг концентрациясини ошиши; кам ҳолларда - креатининнинг концентрациясини ошиши.

Бошқалар: иситма, сувсизланиш, астения, периферик шишлар, умумий лохаслик, тана ҳароратини кўтарилиши.

 

Қўллаш мумкин бўлмаган холатлар

- паклитакселга ёки препаратнинг бошқа компонентларига, шу жумладан полиоксиэтилланган канакунжут мойига (макрогол глицерилрицинилолеати) юқори сезувчанлик;

- солид ўсмалари бўлган дастлабки НММ 1500 мкл дан кам пациентлар;

- Капоши саркомаси бўлган дастлабки (ёки даволаш жараёнида қайд этилган) НММ          100 мкл дан кам пациентлар;

- Капоши саркомаси бўлган пациентлардаги ёндош оғир назорат қилинмайдиган инфекциялар;

- жигар фаолиятини оғир бузилишлари;

- ҳомиладорлик;

- лактация даври (эмизиш);

- болалар ёши (хавфсизлиги ва самарадорлиги аниқланмаган).

Эхтиёткорлик билан: суяк кўмигида қон яратилишини сусайиши, тромбоцитопения (100000/мкл дан кам), жигар фаолиятини енгил ва ўртача бузилиши, ўткир инфекцион касалликлар (шу жумладан ўраб олувчи темиратки, сувчечак, герпес), ЮИК ни оғир кечиши, миокард инфаркти (анамнездаги), аритмиялар.

 

Дориларнинг ўзаро таъсири

Тухумдонлар ракини биринчи йўналиш даволашда паклитакселни цисплатинни қўллаш олдидан қўллаш керак. Паклитаксел цисплатин олдидан қўлланганда, паклитаксел қўллашни хавфсизлик профили паклитаксел билан монотерапиядагига мувофиқ келади. Паклитаксел цисплатиндан кейин қўлланган холда, пациентларда яққолроқ миелосупрессия кузатилади ва паклитакселнинг клиренси 25% га пасаяди. Паклитаксел/цисплатин мажмуасини қабул қилаётган пациентларда, буйрак етишмовчилиги ривожланишини хавфи, аёлларда кичик чаноқ аъзола